Karlhormón virðast vernda gegn áhrifum sjaldgæfs erfðasjúkdóms

Karlhormón virðast geta dregið úr afleiðingum erfðabreytingar sem veldur sjaldgæfu taugaþroskaheilkenni og þannig skýrt hvers vegna áhrif sjúkdómsins eru ólík eftir kynjum. Þetta sýnir ný alþjóðleg rannsókn undir forystu vísindafólks á Íslandi sem varpar jafnframt nýju ljósi á kynbundin áhrif erfðasjúkdóma.

Rannsóknin beinist að Pilarowski-Björnsson-heilkenni, sjaldgæfu heilkenni sem veldur taugaþroskaröskun og hefur töluverð áhrif á tal- og málþroska. Heilkennið stafar af meinvaldandi breytingum í geninu CHD1 sem gegnir mikilvægu hlutverki við að stjórna því hvaða gen eru virk í frumum líkamans.

Niðurstöðurnar voru að birtast í vísindatímaritinu The American Journal of Human Genetics (AJHG) en í rannsókninni er stigið mikilvægt skref frá því að lýsa heilkenninu yfir í að varpa ljósi á hvað ræður því hversu sterk áhrif erfðabreytingarinnar verða.

Heilkenninu var fyrst lýst fyrir átta árum af Hans Tómasi Björnssyni, prófessor í barnalækningum við Háskóla Íslands og yfirlækni við Barnaspítala Hringsins hjá Landspítala, og Genay Pilarowski, doktorsnema hans hjá Johns Hopkins Háskóla, ásamt samstarfsfólki. Heilkennið dregur nafn sitt af þeim báðum.

Að nýju rannsókninni standa Hans Tómas og Kimberley Anderson, áður starfsmaður Landspítala og Háskóla Íslands en nú lektor við Háskólann á Akureyri, ásamt fjölþjóðlegum hópi vísindafólks. „Ríkjandi erfðasjúkdómar eru almennt ekki taldir hafa mikil kynbundin áhrif en hér höfum við lýst einum slíkum sjúkdómi, Pilarowski-Björnsson-heilkenni, þar sem meinvaldandi breytingar í CHD1-geni virðast hafa meiri áhrif á konur en karla. Rannsóknir okkar í músum benda til þess að karlhormón geti dregið úr áhrifum þessara breytinga og það getur vel verið að fleiri sjúkdómar hagi sér á svipaðan hátt,“ segir Hans Tómas.

Nær 60 einstaklingar víða um heim

Þegar Pilarowski-Björnsson-heilkenninu var fyrst lýst var aðeins vitað um örfáa einstaklinga með sjúkdóminn. Í nýju rannsókninni er einkennum nærri 60 einstaklinga víðs vegar að úr heiminum lýst.

Fyrsta vísbendingin um mikinn kynjamun kom úr þessum hópi. Eirný Þöll Þórólfsdóttir, erfðaráðgjafi á Landspítala, safnaði upplýsingum um stóran hóp einstaklinga með heilkennið. Þar kom í ljós að marktækt fleiri drengir en stúlkur báru alvarlegar breytingar í CHD1-geninu.

„Það eru marktækt fleiri drengir með Pilarowski-Björnsson-heilkenni sem bera alvarlegar breytingar í CHD1-geninu. Það bendir til þess að kvenfóstur með slíkar breytingar lifi ekki af meðgöngu. Við sjáum það sama í heilbrigðum einstaklingum sem hafa verið raðgreindir í stórum gagnagrunnum. Það eru fleiri sjaldgæfar breytingar í körlum en konum sem bendir aftur til þess að karlar þoli meinvaldandi breytingar betur en konur,“ segir Hans Tómas.

Þetta er óvænt niðurstaða að mati vísindamannsins. Fleiri drengir með heilkennið þurfa samkvæmt henni ekki að þýða að þeir séu viðkvæmari fyrir erfðabreytingunni. Þvert á móti getur skýringin verið sú að þeir þoli alvarlegar breytingar í geninu betur.

Kynjamunurinn kom vísindafólkinu á óvart

Á sama tíma rannsakaði Kimberley Anderson áhrif CHD1-breytingarinnar í músum og þar kom í ljós að einkennin voru greinilegri hjá kvendýrum en karldýrum.

„Hún tók að svipgerðargreina mýs með CHD1-breytingu og tók eftir að svipgerðir sáust frekar í kvendýrum en karldýrum. Saman leiddi þetta til þeirrar tilgátu að karlhormón hefðu kannski verndandi áhrif,“ segir Hans Tómas.

Kynjamunurinn kom vísindafólkinu á óvart og undirstrikar jafnframt mikilvægi þess að rannsaka bæði kyn í dýratilraunum. „Þessi kynjamunur kom á óvart og í mörgum músarannsóknum skoða rannsakendur bara eitt kyn, oft karldýrin, þannig að margir hefðu misst af þessum mun. Okkur fannst hins vegar líklegt að kynjamunurinn væri raunverulegur þar sem við sjáum hann í hópnum sem Eirný Þöll safnaði, í músunum hjá Kimberley og í heilbrigðum einstaklingum í gagnagrunnum eins og gnomAD og UK Biobank,“ segir Hans Tómas, en gnomAD og UK Biobank eru umfangsmiklir alþjóðlegir gagnagrunnar með erfða- og heilsufarsupplýsingum frá hundruðum þúsunda einstaklinga sem nýtast meðal annars til að rannsaka hversu algengar mismunandi erfðabreytingar eru.

Karlhormónin virðast veita vörn

Það er afar áhugavert að rannsóknirnar benda til þess að karlhormón geti að einhverju leyti vegið upp á móti áhrifum breytinga í CHD1-geninu og þannig hjálpað frumunum að starfa eðlilegar. „Við teljum að CHD1 og andrógenviðtakinn virkji að einhverju leyti sömu genasvæði. Þegar meinvaldandi breyting er í CHD1-geninu er líklega erfiðara að opna og virkja þessi genasvæði. Þetta gæti verið leið til að hjálpa frumunni að þola þessa ákveðnu breytingu,“ segir Hans Tómas.

Andrógenviðtakinn er prótein í frumum sem tekur við boðum frá karlhormónum, svo sem testósteróni, og getur þannig haft áhrif á virkni gena. Einfaldlega sagt virðast karlhormónin þannig geta hjálpað frumunni að virkja gen sem CHD1-breytingin gerir henni erfiðara að virkja.

Getur sagt okkur meira um erfðasjúkdóma almennt

Niðurstöðurnar geta haft þýðingu langt út fyrir Pilarowski-Björnsson-heilkenni. Fjöldi annarra ríkjandi erfðasjúkdóma sýnir einnig kynbundinn mun og mögulegt er að sambærilegar skýringar eigi við um fleiri slíka sjúkdóma.

„Ég held að þetta kenni okkur nokkrar lexíur. Í fyrsta lagi geta ríkjandi sjúkdómar sem ekki tengjast kynlitningum haft töluverð kynbundin áhrif. Í öðru lagi er töluvert af öðrum ríkjandi heilkennum sem hafa jafn mikinn eða meiri kynbundinn mun og sést í PILBOS. Í þriðja lagi erum við hér með útskýringu á því af hverju þessi kynbundni munur stafar og líklegt er að það gildi líka fyrir aðra ríkjandi sjúkdóma,“ segir Hans Tómas.

Hann segir eina athyglisverðustu niðurstöðu rannsóknarinnar vera að endurskoða þurfi hvernig kynjamunur í tíðni erfðasjúkdóma er túlkaður.

„Ég held að margir erfðafræðingar hafi oft hugsað að ef sjúkdómur er algengari í öðru kyninu þá sé það vegna þess að það kyn sé viðkvæmara fyrir honum en hér sýnum við að það er stundum alveg öfugt. Fleiri strákar með þennan sjúkdóm þýðir að þeir þola breytingarnar betur. Þetta gæti verið ein af orsökunum fyrir því að taugaþroskaraskanir eins og einhverfa eru mun algengari í strákum en stelpum,“ segir Hans Tómas.

Vísbending um mögulega meðferð

Rannsóknin vekur jafnframt þá spurningu hvort hægt verði að nýta verndandi áhrif karlhormóna við meðferð. Frekari rannsóknir þurfa þó að fara fram áður en hægt er að svara því.

Eirný Þöll vinnur nú að rannsókn þar sem einstaklingum með heilkennið er fylgt eftir og meðal annars safnað upplýsingum um testósterónmagn. Sérstaklega verður skoðað hvað gerist þegar einstaklingarnir fara í gegnum kynþroska.

„Þessi rannsókn opnar nýjan meðferðarmöguleika fyrir hluta af þessum hópi, þar sem tiltölulega litlar aukaverkanir eru af lágum skömmtum af testósteróni, að minnsta kosti hjá strákunum. En áður en við færum í slíkar rannsóknir myndum við vilja sjá hvað gerist náttúrulega við kynþroska, það er hvort einkenni batni með hærra testósterónmagni. Það væri einnig áhugavert að reyna að skilgreina hvaða aðrir sjúkdómar gætu einnig haft gagn af slíkri meðferð,“ segir Hans Tómas.

Fyrir vísindamanninn og lækninn er rannsóknin framhald vinnu sem hófst þegar Pilarowski-Björnsson-heilkenninu var fyrst lýst fyrir átta árum. „Það er einstaklega skemmtilegt að fara úr því að hjálpa fólki að fá greiningu með því að lýsa nýjum sjúkdómi yfir í að byrja að skilja grunnorsakir sjúkdómsins og reyna að opna á mögulega meðferðarmöguleika,“ segir hann.