Miðvikudaginn 1. október 2025 varði Kaan Okay, doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Líftölfræðileg nálgun til að varpa ljósi á hlutverk utangenaerfðakerfisins í þroskun taugakerfisins. A bioinformatics approach to uncover the role of the epigenetic machinery in neurodevelopment.
Andmælendur eru dr. Bekim Sadikovic, prófessor við Western University í Kanada, og dr. Kristinn Pétur Magnússon, prófessor við Háskólann á Akureyri.
Umsjónarkennari og leiðbeinandi var Hans Tómas Björnsson, prófessor og meðleiðbeinandi var Kasper Daniel Hansen, prófessor. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd Arnar Pálsson, prófessor, Bjarni V. Halldórsson, dósent, og Páll Melsted, prófessor.
Stefán Þórarinn Sigurðsson, prófessor og varadeildarforseti Læknadeildar, stjórnaði athöfninni sem fór fram í Hátíðasal Háskóla Íslands.
Myndir úr doktorsvörn Kaan Okay
Ágrip
Utangenaerfðaþættir gegna lykilhlutverki í að stýra litnisvirkni og tjáningu gena. Stökkbreytingar í þessum þáttum valda Mendelskum röskunum á utangenaerfðakerfinu, sem leiða til þroskahömlunar og vaxtatruflana. Einstaklingar með truflun í utangenaerfðakerfinu eru einnig oft með óeðlilegt DNA metýlunar (DNAm) mynstur í blóði. Hins vegar er enn óljóst hvort þetta DNAm frávik stuðli beint að þeim sameiginlegu einkennum, þroskahömlun og vaxtatruflunum, sem finnast í mörgum þessum einstaklingum. Þessi doktorsrannsókn sneri að þróun og beitingu lífupplýsingafræðilegra aðferða til að greina DNAm röskun í taugafrumum úr drekasvæði heila með útslátt á ýmsum utangenaerfðaþáttum. Þessar taugafrumur voru einangraðar úr músum af tveimur stofnum (B6 × FVB), sem gerir kleift að greina hvora samsætu fyrir sig. Notuð var ONT raðgreining og var tilgátan að mögulega væri sömu raskanir eftir útslátt ýmissa utangenaerfðaþátta. Eitt marktækt mismunandi metýlerað svæði (DMR) fannst í 3’ UTR svæði Zic4 gensins í taugafrumum úr músum með B6 setröð eftir útslátt á 46 utangenaþáttum. Zic4 reyndist einnig hafa mismunandi tjáningu á taugaþroskastigum í músum með villigerð sem er áhugavert. Þættir sem bindast DNMT1 og DNMT3A virtust hafa einkennandi mynstur á DNAm í stýrisvæðum gena sem tengjast taugamyndun og þroskun taugafrumna. Einnig fannst víðtæk DNAm röskun í frumum með úrfellingu á DNMT1 en vægari frávik í frumum með úrfellingu á KMT2A geninu og engum sameiginlegum breytingum. Hins vegar sást mjög svipuð truflun í tjáningu gena eftir úrfellingu á þessum tveimur utangenaerfðagenum. Rannsóknin sýnir fram á gildi samþættrar notkunar Oxford Nanopore (ONT) raðgreiningar á löngum röðum og RNA-raðgreiningar til að rannsaka áhrif eftir útslátt utangenaerfðaþátta í taugafrumum. Slík samtvinnun á aðferðum leyfir uppgötvun á smávægilegum en líffræðilega þýðingarmiklum breytingum sem geta nýst sem hugsanleg meðferðarmörk eða greiningarmerki fyrir sjúkdóma sem trufla utangenaerfðakerfið.
Abstract
Components of the epigenetic machinery (EM) play a critical role in regulating chromatin states and controlling gene expression. Mutations in these components cause Mendelian disorders of the epigenetic machinery (MDEMs), which are associated with intellectual disability (ID) and growth abnormalities. Individuals diagnosed with MDEMs often present with DNA methylation (DNAm) abnormalities (epi-signatures) in peripheral blood cells. However, it remains unclear whether the DNAm abnormality functionally contributes to the shared phenotypes of ID and growth dysregulation seen in multiple MDEMs. This thesis focuses on developing and applying bioinformatics methods to identify shared DNAm dysregulation across MDEMs in murine hippocampal neuronal cells (B6 x FVB) in haplotype-resolved manner. We successfully developed and applied bioinformatics methods to identify shared DNAm dysregulation across multiple MDEMs. A genome-wide significant differentially methylated region (DMR) in 3’ UTR of Zic4 gene was identified across 46 B6-haplotyped EM knockouts. Zic4 was also differentially expressed in murine neurodevelopment. In addition, we discovered that DNMT1 and DNMT3A-interacting EM components may regulate promoter DNAm of neurogenesis and neuronal differentiation-associated genes in neurons. We also discovered drastic genome-wide DNAm dysregulation in Dnmt1 knockout cells and subtle DNAm dysregulation in Kmt2a knockouts cells. Intriguingly, a more significant overlap of differentially expressed genes was observed between these two EM knockouts. These findings demonstrate the value of integrating Oxford Nanopore (ONT) whole genome sequencing and RNA sequencing to study DNAm and gene expression dynamics in EM knockout-neurons. This integrative framework provides a powerful approach for detecting subtle but biologically relevant changes that could represent potential therapeutic targets or diagnostic markers for MDEMs.
Um doktorsefnið
Kaan Okay fæddist í İzmir í Tyrklandi í apríl 1995. Eftir að hann útskrifaðist úr menntaskóla árið 2013 stundaði hann nám í sameindalíffræði og erfðafræði við Atatürk háskólann. Kaan var dúx, bæði í menntaskóla og háskóla. Hann útskrifaðist svo með meistaragráðu í sameindalíffræði og erfðafræði frá Dokuz Eylül háskólanum í İzmir, sem leiddi til útgáfu tveggja vísindagreina. Hann kom til Íslands í ágúst 2021 til að hefja doktorsnám undir handleiðslu Hans Tómasar Björnssonar og Kaspers Daniels Hansen.
.