Hvernig komast krabbameinsfrumur fram hjá ónæmiskerfi líkamans?

Þverfaglegur hópur vísindafólks innan Háskóla Íslands, Landspítala og Oslóarháskóla hefur unnið að rannsóknum sem varpa skýrara ljósi á þá ferla sem krabbameinsfrumur geta nýtt sér til að koma í veg fyrir að ónæmisfrumur drepi þær. Í brennidepli rannsóknanna eru sortuæxlisfrumur en hópurinn hefur sýnt fram á ferla sem þær geta nýtt sér til þess að verjast ónæmissvari líkamans. Hópurinn hefur birt þrjár vísindagreinar um niðurstöður sínar en þær geta nýst til að betrumbæta þær aðferðir sem notaðar eru til að meta hvaða sjúklingar eru líklegir til að svara tilteknum krabbameinsmeðferðum. Rannsóknirnar eru hluti af doktorsverkefni Teits Sævarssonar í líf- og læknasvísindum við Læknadeild Háskóla Íslands, en verkefnið vinnur hann undir leiðsögn Berglindar Óskar Einarsdóttur, dósents við sömu deild.

„Ónæmiskerfið er fyrsta vörn líkamans gegn því að illkynja krabbameinsfrumur nái að mynda æxli. Það er því líklegt að illkynja frumur myndist í líkama okkar allra mörgum sinnum yfir ævina en þökk sé ónæmisfrumum ná þær alla jafna ekki að lifa af og mynda æxli. Samt sem áður greinist þriðji hver einstaklingur með krabbamein á lífsleiðinni og það fékk okkur til að velta því fyrir okkur hvers vegna ónæmisfrumurnar ná ekki að þekkja og drepa allar krabbameinsfrumur,“ segir Berglind um kveikjuna að rannsóknunum.

Krabbameinsfrumur hafa þann eiginleika að geta aðlagast og breytt svipgerð sinni til að lifa af í krefjandi umhverfi, til dæmis þegar ónæmisfrumur gera árás á þær. „Þessi aðlögunarhæfni byggist á þeim mikla fjölda stökkbreytinga sem hafa safnast upp í erfðaefni krabbameinsfrumna. Það leiðir til náttúruvals þar sem þær frumur sem best geta komist hjá ónæmissvari lifa af og mynda æxli. Þess vegna má draga þá ályktun að í þeim tilfellum sem krabbameinsfrumur ná að mynda æxli, þá hafi þær fundið leið fram hjá ónæmissvari, en það er þetta ferli sem við erum að rannsaka,“ útskýrir Teitur.

Fylgjast með með baráttu krabbameinsfrumna og T-frumna í beinni

Í rannsóknunum er stuðst við sortuæxlisfrumulínur úr bæði mönnum og músum sem rannsóknarhópurinn ræktar í plastskálum inni í hitaskáp. „Þessum frumum erfðabreytum við til að framkalla svipgerðarbreytingar álíka þeim sem eiga sér stað í alvöru æxlum. Í kjölfar þessara svipgerðarbreytinga greinum við svo breytingar í gena- og próteintjáningu frumnanna með tilteknum sameindalíffræðiaðferðum. Loks ræktum við þessar sortuæxlisfrumur saman með ónæmisfrumum, þá sértaklega T-frumum. Þessar samræktir eru framkvæmdar í sérstöku myndgreiningartæki sem tekur mynd af frumunum á nokkurra klukkutíma fresti. Þannig getum við fylgst með ónæmisfrumum drepa krabbameinsfrumurnar í rauntíma og greint hvaða svipgerðarbreytingar hafa áhrif á getu T-frumnanna til að drepa krabbameinsfrumur,“ segir Berglind. 

Þverfaglegt teymi vísindamanna fæst við þessar rannsóknir enda skarast þarna tvö yfirgripsmikil rannsóknasvið, krabbameinslíffræði og ónæmisfræði. „Við höfum nú birt þrjár greinar sem varpa ljósi á þær leiðir sem krabbameinsfrumurnar geta nýtt sér til að komast hjá ónæmissvari, tvær vísindagreinar og eina kerfisbundna yfirlitsgrein (e. systematic review),“ segir Teitur en í þeirri síðastnefndu eru bornar saman niðurstöður nærri 60 sambærilegra tilrauna sem birtar hafa verið í alþjóðlegum vísindatímaritum.

Niðurstöður geta nýst til að betrumbæta mat á mögulegum meðferðum

Í stuttu máli varpa niðurstöður rannsóknanna ljósi á þá ferla sem krabbameinsfrumur geta nýtt sér til að koma í veg fyrir að ónæmisfrumur drepi þær. „Í aðeins lengra máli þá sjáum við að þegar sortuæxlisfrumur, sem yfirleitt eru sérhæfðar frumur, skipta um svipgerð og verða ósérhæfar, þá verða þær næmari fyrir boðefnum sem ónæmisfrumur seyta frá sér. Þetta leiðir til þess að krabbameinsfrumurnar auka tjáningu á genum og próteinum sem hafa það hlutverk að hindra getu T-frumna til að drepa þær,“ útskýrir Berglind og vísar þar í niðurstöður fyrstu vísindagreinarinnar.

Önnur vísindagrein hópsins sýnir enn fremur fram á að þær breytingar sem verða á krabbameinsfrumunum og gerir þeim kleift að komast hjá ónæmissvari verða að miklu leyti vegna endurstillingar á svokölluðum umframerfðum. „Umframerfðir eru breytingar sem hafa áhrif á virkni gena án þess að sjálft erfðaefnið breytist. Þær stjórna því hvaða gen eru tjáð og undir hvað aðstæðum og gegna því mikilvægu hlutverki í þroska og starfsemi frumna. Krabbameinsfrumur geta nýtt sér slíkar breytingar til að breyta svipgerð sinni, aðlagast umhverfinu og lifa þannig af árás ónæmisfrumna. Niðurstöðurnar benda því til að umframerfðir gegni lykilhlutverki í þeim svipgerðarbreytingum sem við erum að rannsaka,“ bætir Berglind við.

Eitt af þeim próteinum sem vísindamennirnir hafa séð að krabbameinsfrumurnar tjá við svipgerðarbreytinguna er yfirborðspróteinið PD-L1. Það hefur verið mikið rannsakað og er mikilvægt þegar kemur að ónæmisörvandi krabbameinsmeðferðum. Slíkum meðferðum hefur verið beitt í yfir áratug og hafa breytt meðferð margra krabbameina, meðal annars lungnakrabbameina og sortuæxla. Ónæmisörvandi krabbameinsmeðferðir eru jafnframt orðnar lykilhluti af baráttunni við fjölmörg krabbamein en eins og oft vill verða með lyfjameðferðir þá svara ekki allir meðferð. Þess vegna er mikilvægt að öðlast betri skilning á því hvers vegna sumir svara ekki meðferð og hvernig best er að spá fyrir um svörun. „Niðurstöður rannsóknahópsins gefa skýrari mynd af þeim aðstæðum sem sortuæxlisfrumur tjá PD-L1 próteinið í háu magni og hvaða líffræðilegu ferlar eru þar að baki. Þessar niðurstöður geta því hjálpað til við að betrumbæta þær aðferðir sem notaðar eru til að meta hvaða sjúklingar eru líklegir til að svara ónæmismeðferð og hverjir ekki,“ segir Teitur enn fremur og vísar þar í niðurstöður yfirlitsgreinarinnar.

Rannsóknarverkefni mikilvæg forsenda nýrra greiningaraðferða og meðferða

Að sögn þeirra Berglindar og Teits hafa þverfagleg rannsóknarverkefni sem þessi margs konar gildi fyrir bæði vísindasamfélagið og samfélagið í heild. „Vísindalega gildið fellst í aukinni þekkingu á upphafsstigum æxlismyndunar ásamt því að skilja betur undir hvaða aðstæðum krabbameinsfrumur tjá PD-L1 próteinið sem er mikilvægt þegar kemur að meðferðarákvörðunum. Verkefnið hefur einnig gildi þegar kemur að samfélaginu í heild, þar sem krabbamein er sjúkdómur sem snertir flesta á lífsleiðinni, beint eða óbeint. Rannsóknarverkefni sem þessi eru mikilvæg forsenda þróunnar nýrra greiningaraðferða og meðferða sem geta bætt lífslíkur og lífsgæði einstaklinga sem greinast með krabbamein. Einnig skapa verkefni sem þessi tækifæri til að þjálfa næstu kynslóð vísindamanna, en fjölmargir grunn- og framhaldsnemar hafa unnið með okkur að þessu verkefni,” segja þau.

Rannsóknirnar eru samstarfsverkefni starfsfólks við Læknadeild Háskóla Íslands, Ónæmisfræðideild Landspítala og Oslóarháskóla og auk þeirra Berglindar og Teits hafa meðal annars Siggeir Fannar Brynjólfsson dósent, Eiríkur Steingrímsson prófessor og Sólrún Melkorka Maggadóttir, lektor og ónæmislæknir, komið að rannsóknunum.

„Rannsóknir sem þessar væru ekki mögulegar án þeirrar uppbyggingar sem hefur átt sér stað innan Lífvísindaseturs Háskóla Íslands og Landspítala. Undanfarin ár hefur verið byggð upp mikil þekking og mikilvægur tækjabúnaður gerður aðgengilegur, þökk sé þrotlausri vinnu vísindafólks innan stofnanna sem þrátt fyrir undirfjármögnun hefur lyft grettistaki í uppbyggingu vísinda á Íslandi,“ segir Berglind.

Rannsóknirnar eru fjármagnaðar af Rannsóknarsjóði Íslands (Rannís), Vísindasjóði Krabbameinsfélagsins og Doktorsnemasjóð HÍ.

Hægt er nálgast greinarnar þrjár hér að neðan:

Differentiation status determines the effects of IFNγ on the expression of PD-L1 and immunomodulatory genes in melanoma

Enhanced IFNy response in dedifferentiated melanoma cells is due to chromatin remodeling as revealed by ATAC-seq

Differentiation state affects PD-L1 expression in cutaneous melanoma: a systematic review