Föstudaginn 31. október 2025 varði Abbi Elise Smith doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Áhrif stökkbreytinga í kólesterólbindiseti Smoothened-próteinsins á hedgehog-boðferilinn og slitgigt. The Impact of Smoothened Cholesterol-Binding Pocket Mutations on Hedgehog Signaling and Osteoarthritis.
Andmælendur voru dr. Chrissy Hammond, prófessor við University of Bristol, Englandi, og dr. Melanie Philipp, prófessor við Eberhard-Karls-Universität í Tübingen, Þýskalandi.
Umsjónarkennari var Eiríkur Steingrímsson og leiðbeinandi Sara Sigurbjörnsdóttir. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd Björn Guðbjörnsson, prófessor, Karl Ægir Karlsson, prófessor, Ólafur Eysteinn Sigurjónsson, prófessor og Unnur Styrkársdóttir, vísindamaður.
Sædís Sævarsdóttir, prófessor og deildarforseti Læknadeildar, stjórnaði athöfninni sem fór fram í Hátíðasal Háskóla Íslands.
Myndir úr doktorsvörn Abbi Elise Smith
Ágrip
Hedgehog-boðferillinn gegnir lykilhlutverki í fósturþroskun, einkum fyrir þroskun útlima, höfuðkúpu og beinvöxt. Óeðlileg virkjun boðferilsins seinna á lífsleiðinni getur hins vegar stuðlað að þróun slitgigtar. Stökkbreytingin p.Arg173Cys; SMOR173C í Smoothened (SMO) geninu, sem er hluti af hedgehog-boðleiðinni, hefur verið tengd aukinni hættu á slitgigt í mjöðm (SMOR173C). Breytingin hefur verið talin hafa áhrif á bindingu SMO við kólesteról.
Í verkefninu voru þrívíðar ræktanir á ATDC5 brjóskmyndandi músafrumum notaðar ásamt greiningu á svipgerð sebrafiskafóstra til að sýna að SMOR173C afbrigðið raskaði ekki hedgehog-boðleiðinni og hefur ekki áhrif á bindingu kólesteróls. Hins vegar hefur SMOR173C stökkbreytingin áhrif á tjáningu Mmp13, ensíms sem ber ábyrgð á niðurbroti brjósks. Þetta óvænta samband milli hedgehog-boðleiðarinnar og tjáningar MMP13 er hugsanleg skýring á tengingu við slitgigt og möguleg leið til meðferðar.
Þróunarfræðilegar greiningar á erfðamengi geislaugga (beinfiska) sýndu að smo genið hefur varðveist í einu eintaki í gegnum þróunarsöguna. Vísbendingar fundust um að stökkbreytingar í smo tengist frekar ættum sem hafa fjölbreytt líkamsform, svo sem lengri líkama og breytingar á höfuðlagi. Þá kom einnig í ljós að arfblendin smo sebrafiskafóstur höfðu óeðlilega frumliða- og kjálkagerð og sem fullorðnir fiskar sýndu þeir aukningu á galla í beinum. Þessar niðurstöður endurspegla næmni fyrir genamagnsbreytingum í smo í þróunarsögu geislaugga.
Abstract
The hedgehog signaling pathway plays a vital role in development, and is particularly important for limb patterning, somitogenesis, craniofacial development, and bone growth. When aberrantly activated later in life, elevated hedgehog signaling contributes to the development of osteoarthritis and is associated with worsened cartilage phenotype. A deCODE genetics GWAS study identified a variant in the hedgehog pathway gene Smoothened (SMO) that is associated with increased risk of hip osteoarthritis (SMOR173C). The variant was hypothesized to alter the binding of cholesterol to SMO, affecting downstream HH signaling.
We used 3D hydrogel culture of ATDC5 cells and analysis of phenotypic recovery in smo-deficient zebrafish embryos microinjected with human SMO mRNA to show that the SMOR173C variant did not disrupt downstream hedgehog signaling. Furthermore, we found that the SMOR173C variant in ATDC5 cells showed elevated Mmp13 expression, an enzyme responsible for cartilage degradation. This study lays the groundwork to identify a direct link between the hedgehog signaling pathway and MMP13 expression.
Finally, we used evolutionary analysis of teleost (bony fish) genomes to determine that the smo gene has been retained as a single copy throughout evolutionary history, and that smo mutations are present in lineages that exhibit body plan diversification such as body elongation and head shape. We determined that heterozygous smo zebrafish had altered somite and jaw development in embryogenesis, and increased incidence of skeletal malformations as adults, compared to their homozygous wildtype smo siblings. These data reflect a gene dose sensitivity of smo in teleost evolutionary history.
Um doktorsefnið
Abbi Elise Smith fæddist í Wooster í Ohio-fylki í Bandaríkjunum árið 1984. Hún lauk BS prófi í dýrafræði frá Ohio State háskólanum árið 2007 og MS gráðu í líffræði frá Háskólanum í Maryland árið 2011. Hún kenndi síðan líffræði og líffærafræði við Ivy Tech Community College í Bloomington í Indiana en árin 2015-2021 vann hún á rannsóknastofu við læknadeild háskólans í Indiana. Árið 2021 hóf hún doktorsnám við Háskóla Íslands þar sem hún vann rannsóknaverkefni undir leiðsögn Söru Sigurbjörnsdóttur. Abbi hefur tekið þátt í leiðbeiningu nema og verklegri kennslu við HÍ en auk þess var hún fulltrúi doktorsnema í stjórn Lífvísindaseturs.
